ATTRACTION-3研究数据ESMO首发，96%亚洲人群数据耀眼！

在刚落下帷幕的2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，食管癌III期临床研究的新突破——ATTRACTION-3（后称ATT-3）研究结果首次公布，引发业内广泛关注。基于该研究结果，在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面，纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。作为一项亚洲人数占到总人群96%的III期临床试验，该研究结果于亚洲食管鳞癌患者而言，可谓久旱逢甘霖。日前，记者邀请到中国人民解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科徐建明教授就该研究进行了深入解读。

ATT-3亮点一览：

1) 研究设计：

− 立足亚洲：首个以亚洲人群为主的食管癌免疫治疗III期临床研究，亚洲人群占比高达96%

− 破解中国难题：入组患者全部为食管鳞癌患者，而中国食管癌病理分型90%为鳞癌

2) 研究结果：

− 无论PD-L1表达，均能获益：无论肿瘤PD-L1表达水平如何，与化疗相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者均可观察到总生存期延长

− 1年生存率，数据亮眼：与化疗相比，纳武利尤单抗延长中位总生存期2.5个月，近1/2患者经治1年后仍有生存获益

− 一旦起效，可持续获益：与化疗相比，纳武利尤单抗延长患者中位缓解持续时间3个月，是化疗组的近2倍

徐建明教授表示，在此之前，食管鳞癌领域已长期未有临床突破。ATT-3是全球首个针对食管鳞癌的III期临床研究，不仅样本量大，还以亚洲人群为主进行设计。因此，该研究成果对于中国食管鳞癌治疗具有里程碑式意义，甚至可能改变国内外权威指南的推荐。非常期待以纳武利尤单抗为代表的免疫肿瘤治疗能早日惠及更多中国食管癌患者。

食管癌发病存东西方差异

治疗方案亟待“破冰”

众所周知，东西方食管癌在发病因素方面存在明显不同。徐建明教授表示，从病因学上来说，在西方国家，反流性食管炎、肥胖等是食管癌主要的发病因素；在亚洲国家，尤其是中国，不健康的饮食习惯和吸烟则是食管癌主要的发病因素。也因此，东西方食管癌在分子层面上存在一定差异，而往往有些分子层面的基因变异就来源于免疫通路中的基因变异，这极可能导致相同治疗手段在东西方食管癌人群中的治疗疗效不同。

迄今为止，在世界范围内，晚期/复发性食管鳞癌标准治疗模式是化疗或者是姑息治疗。其中，化疗的长期生存预后较差，毒副作用较为明显，目前晚期患者五年生存率甚至不足8%。此外，由于食管癌发病部位特殊，多数患者病程中合并饮食困难、营养不良等情况，严重影响其生活质量。在靶向治疗方面，由于食管癌的高度异质性，目前尚未发现明显的驱动基因，过去10余年，针对食管癌患者靶向治疗的诸多探索大多折戟沉沙。延长生存期、改善生活质量是目前中晚期食管癌患者最迫切的需要。以纳武利尤单抗为代表的PD-1抑制剂被寄予厚望。

亚洲人群为主，OS率攀新高

ATT-3成就食管癌免疫治疗新典范

ATT-3研究是一项多中心、随机、开放标签的全球III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）治疗既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法难治或不可耐受的食管癌患者的疗效和安全性。

该研究共入组419例患者，其中401例为亚洲人群，且入组患者全部为病理确诊为鳞癌或腺鳞癌的不可切除的晚期或复发性食管癌患者。研究主要研究终点为总生存期（OS）。次要研究终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率、缓解持续时间（DoR）和安全性。

 一年生存率，数据亮眼：ATT-3研究表明：与化疗相比，纳武利尤单抗在主要终点OS上表现出具有统计学意义的显著优势。接受纳武利尤单抗治疗的患者12个月和18个月总生存率分别达47%和31%，而化疗组分别为34%和21%。这意味着12个月和18个月时纳武利尤单抗组有更多的幸存者，治疗1年后，每两个患者中有一个仍存活。同时与化疗组相比，纳武利尤单抗组中位总生存期延长2.5个月（8.4个月与10.9个月），死亡风险降低23%。

（总生存数据）

一旦起效，可持续缓解：纳武利尤单抗的中位缓解持续时间（mDoR）达到6.9个月，对比化疗组的3.9个月，“惊人”地延长了3个月，翻了近2倍。数据统计截止时，纳武利尤单抗组有7名患者仍有持续缓解，而化疗组仅有2名。可以说药物一旦起效，患者可长期获益，极大延长了生存时间，这也是免疫治疗的优势之一。

（中位缓解时间）

 无论PD-L1表达，均能获益：无论肿瘤PD-L1表达水平如何，与化疗相比。接受纳武利尤单抗治疗的患者均可观察到总生存期延长。基于该结果，在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面，纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。

 不良反应明显降低：在ATTRACTION-3研究中，纳武利尤单抗的安全性与既往食管鳞状细胞癌及其他实体瘤临床试验报道一致。从整体来看，纳武利尤单抗组的所有治疗相关的不良反应发生率为66%，而化疗组患者达95%。且与化疗组相比，纳武利尤单抗组的3～4级治疗相关不良反应发生率降低3倍（63%对18%），且总体可控可逆。

 生活质量显著改善：一项关于患者报告结局（PRO）的探索性分析显示，与化疗相比，纳武利尤单抗可显著改善患者的生活质量。

（PRO探索性分析）

“食管癌的新药研发曾面临困难重重，数十年未能取得进展，尤其是针对东方人群，支持晚期食管鳞状细胞癌治疗决策的高质量数据更是少之又少。伴随ATT-3临床结果的公布，免疫检查点抑制剂有望为这类患者带来的全新的的希望。”徐建明教授指出，“ATT-3为预后通常不佳的晚期食管鳞状细胞癌患者提供了一个疗效显著、耐受性良好的单药方案，这对病例数占全球50%，超过90%食管癌为食管鳞癌的中国患者而言，意义重大。”

双管齐下，多线布局

免疫治疗或将“重塑”食管癌治疗格局

2019年，纳武利尤单抗单药首次被《CSCO食管癌诊疗指南》推荐为转移性食管癌二线及以上治疗的新选择3。其更新基于的证据之一是II期ATTRACTION-1临床研究结果——纳武利尤单抗用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者，疗效显著且安全性可控可耐受。

“此次公布的ATT-3研究结果进一步证实了纳武利尤单抗单药的治疗效果。相信不久的将来，该治疗方案就会被纳入国际指南的推荐。” 徐建明教授认为，“未来免疫治疗在食管癌中的应用必然向前跨步走，如在一线治疗、新辅助治疗中进行探索。虽然一线联合化疗的研究结果尚‘孵化’过程中，但结果非常值得期待。”

目前，I-II期临床试验CheckMate-032研究已初步证实双免疫联合治疗（nivo+ipi）用于化疗难治性晚期食管癌的疗效和安全性，并确定最佳给药方案。在此基础上，食管癌III期临床研究CheckMate-648也正在开展，该研究旨在探索双免疫疗法（nivo+ipi）与免疫疗法联合化疗（nivo+chemo）一线治疗晚期、复发性或转移性食管鳞癌患者的安全性与有效性。

徐建明教授指出，“从目前已有的前期临床研究数据来看，纳武利尤单抗联合化疗将具有改变晚期食管癌治疗格局的潜力。我们有理由相信，免疫联合治疗方案有很大希望能够步入食管癌一线治疗行列，为更多中国食管癌患者带来希望。”

“在药物研发及医疗技术水平不断进步的同时，我们希望伴随创新药审评审批速度的加快，创新的免疫肿瘤治疗能尽快惠及广大中国食管癌患者。未来其可及性若能得到提高，我认为国内外临床指南对其的推荐还将进一步调整。” 徐建明教授表示。

伴随PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂在多个癌种领域以“星火燎原之势”发展，食管癌的临床探索也因此取得了期待已久的突破。相信在不久的将来，中国晚期食管癌治疗将迎来真正“破晓后的黎明”。

注：纳武利尤单抗目前仅在中国获批非小细胞肺癌及头颈部鳞癌相关适应症。